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オーソモレキュラー医学ニュースサービスー日本語版

国際版編集主幹Andrew W. Saul, Ph.D. (USA)
日本語版監修柳澤 厚生(国際オーソモレキュラー医学会会長)
溝口 徹(新宿溝口クリニック)
姫野 友美(ひめのともみクリニック)
北原 健(日本オーソモレキュラー医学会理事)
翻訳協力Wismettacフーズ株式会社ナチュメディカ事業G

* 国際オーソモレキュラー医学会ニュース<日本語版>は自由に引用・配信ができます。引用の際は必ず引用元「国際オーソモレキュラー医学会ニュース」とURL(https://isom-japan.org/)を記載してください。

人の健康に関するビタミンDの理解における2019年の最前線の進展

執筆者:William B. Grant, PhD

 

(OMNS、2020年1月17日) ビタミンDの効果に関する研究は2019年も堅調に続き、pubmed.govでの検索結果によると、タイトルもしくはアブストラクトに「ビタミンD」という語を含む2019年の公表文献は4,541本あり、2004年までは年間1,500本に満たなかったので数が増えています[20] 。この記事では、ビタミンDが人の健康にもたらす効果の理解という面で2019年に見られた重要な進展をいくつか紹介します。

 

2019年の論文で最もインパクトが強かったのは、ハーバード大学医学部の関連病院であるブリガム・アンド・ウィメンズ病院で行われ、広く報じられたビタミンD・オメガ3試験(通称VITAL)でした[13] 。VITALは、手短に言えば、ガン、心血管疾患をはじめとするいくつかの健康上の転帰のリスクに対するビタミンDとオメガ3系脂肪酸の影響を評価することを目的とした臨床試験でした。登録した被験者は25,000人を上回り、5,000人を超える黒人が含まれました。ビタミンD3を1日2,000 IU摂る被験者が半数となるよう、また、海産物由来のオメガ3系脂肪酸を1日1 g摂る被験者が半数となるよう、被験者を無作為に選び、それぞれの残り半数にはプラセボを与えました。被験者の年齢は、男性が50歳以上、女性は55歳以上で、被験者には、1日600 IU(70歳を超えている場合は1日800 IU)までビタミンD3を摂ることを許可しました。この試験実施期間の中央値は5.3年で、ベースライン時の25-ヒドロキシ・ビタミンD(25(OH)D)濃度について数値を提供した者の平均値は30 ng/mL(75 nmol/L)を上回っていました。この論文が公表されたNew England Journal of Medicineの指定により、アブストラクトには各サプリメントについての主要な結果だけを示さざるを得なかったのです。被験者群全体で見れば、ビタミンD3によっても、オメガ3系脂肪酸によっても、ガンや心血管疾患のリスクは低くなっていませんでした。しかし、二次分析の結果、ビタミンD3のサプリメント摂取によって、BMIが25 kg/m未満のグループと黒人のグループにおける全ガン発生率、ならびに被験者群全体における最初の1年後および2年後の全ガン死亡率に、リスク低下が見られました[7] 。残念なことに、大半のマスコミ報道はこうした二次分析の結果を無視しました。21の無作為化臨床試験を含めたメタ分析(患者総数83,291人、うちビタミンD処置群41,669人、プラセボ群41,622人)では、心血管疾患の主要有害イベントにも全死因死亡率にも、ビタミンDのサプリメント摂取による効果は見られませんでした[3] 。ただ、その試験では25(OH)D濃度が10 ng/mLを下回っていた参加者はほとんどいませんでした。欠乏症の人がビタミンDのサプリメントを摂取する試験であれば、心血管疾患イベントのリスク低下が見られたかもしれません。

 

冠動脈疾患に対するビタミンDの潜在的な効果について見直した最近の論文[12] には、ビタミンD濃度と本態性高血圧は逆相関の関係にあることが判明していること、また、ビタミンDは血管の炎症およびアテローム性動脈硬化を軽減する可能性があることが述べられています。

 

ビタミンDの役割と末梢動脈疾患の形成に関する徹底的なレビューが公表され [11] 、以下のようなトピックについて考察されています。

・腹部大動脈瘤(慢性炎症ならびに細胞外マトリックスのリモデリングによる動脈壁構造の進行性変性を病理学的特徴とし、不可逆的な膨張をもたらし、最終的には破裂して死に至るもの)

・末梢動脈疾患の形成に関連のあるビタミンDの状態とメカニズム[ビタミンD値が不十分であると、カルシウム・リン代謝における変化を促進するという伝統的なメカニズムによって、もしくは、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系ならびに酸化窒素濃度の調節に影響を及ぼすことにより、血管系が影響を受ける可能性がある]

・アテローム性動脈硬化、炎症、動脈壁の硬化と石灰化、ならびに血管形成、ビタミンDとゲノム、ビタミンDとエピゲノム、ヒストン修飾

・DNAメチル化

末梢動脈疾患の形成におけるビタミンDの役割は十分理解されていない、と著者は結論付けていますが、この論文は、現在わかっていることを教科書的に論考したものであり、その役割はいずれ理解されるだろうと全体的に楽観視しています。

 

中国で慢性心不全患者135人を対象として行われた観察研究では、慢性心不全患者のほうが25(OH)D濃度が有意に低いことがわかっています(21 ng/mLに対し11 ng/mL) [8] 。しかし、慢性心不全があるグループのほうが25(OH)D濃度が低いのは、逆の因果関係によるもの、つまり、慢性心不全があるため25(OH)D濃度が低いと考えることもできます。ただし、この研究では、FokI多型とTaqI多型に対するヘテロ接合型とマイナーアレルの数が、健常対照群と比較して心不全患者のほうが有意に高いという結果も見られました。これは少人数の患者にもとづくものであるため、さらなる研究が必要です。

 

2019年に結果が報告されたビタミンD関連の臨床試験の中で2番目に重要度が高かったのは、ビタミンDと2型糖尿病との関係を調べたもの(D2d)でした [15]。この試験では、糖尿病予備軍に当てはまる血糖基準を2つ以上満たしている参加者2,423人を登録し、無作為抽出した半数の被験者(処置群)に1日4,000 IUのビタミンD3を与え、残りの半数(対照群)にプラセボを与えました。平均2.5年という追跡期間中に糖尿病を発症したのは、対照群では323人であったのに対し、処置群では293人でした。処置群での低下率は12%で有意な数字ではありませんでした。先ほどと同じく、アブストラクトにはこの結果しか示すことができませんでした。しかし二次分析では、BMIが30 kg/m2未満のグループ、カルシウムサプリメントを摂っていなかったグループ、男性のグループ、年齢が60.9歳より高いグループ、非ヒスパニック系のグループなど、いくつかのグループでは、ビタミンD処置による有意な低下が見られました[7]。こうした二次分析結果の中には予想可能だったものもありますが、そうでないものは今後の研究の根拠となるかもしれません。

 

血中25(OH)D濃度が幅広い範囲にある、大腸ガン患者5,706人と対照群7,107人の被験者から成る17のコホートから得られた参加者レベルデータの統合解析を行った報告[14]によると、25(OH)D値が12 ng/mL未満であったグループでは、25(OH)D値が30~38 ng/mLであったグループと比較して、大腸ガンのリスクが31%高くなっていました。興味深いことに、25(OH)D濃度が10 ng/mL高くなるたびに、女性グループでは19%のリスク低下が見られましたが、男性グループでは7%しか低くなっていませんでした。

 

認知症とアルツハイマー病のリスク低下におけるビタミンDの効果をさらに裏付ける論文が2つありました。その1つは、7つの前向きコホート研究と1つの後ろ向きコホート研究(合計n=28,354)のメタ分析で、被験者には1,953人の認知症患者と1,607人のアルツハイマー病患者が含まれていました [9] 。「認知症とアルツハイマー病の統合ハザード比は、ビタミンD不足のグループ(10~20 ng/mL)ではそれぞれ1.09(95% CI: 0.95, 1.24)と1.19(95% CI: 0.96, 1.41)、ビタミンD欠乏症のグループ(10 ng/mL未満)ではそれぞれ1.33(95% CI: 1.08, 1.58)と1.31(95% CI: 0.98, 1.65)であった。血清25(OH)D濃度が25 ng/mLを超えると認知症のリスク低下が見られ、アルツハイマー病については、血清25(OH)D濃度が高いほどリスクが低くなる関係が35 ng/mLに至るまで連続的に見られた。」と述べられています。もう一方の論文は、ビタミンDの大規模なゲノムワイド関連解析から得られた、遺伝的に決まっている25(OH)D濃度に関するメンデル無作為化研究の結果報告であり、アルツハイマー病に関する関連データを伴うものです[19]。1つのデータセットであるアルツハイマー病ゲノムワイド関連解析データセットには、アルツハイマー病の患者21,982人と、認知機能が正常な対照群41,944人が含まれており、このセットにて考察された6つの遺伝子が、アルツハイマー病のリスクにおける38%という有意な低下に関連していました。もう1つのデータセットは、314,278人の被験者を含む英国バイオバンクで、家族性アルツハイマー病を基準とした結果では、リスク低下は12%と有意なものではありませんでした。

 

慢性閉塞性肺疾患は、肺気腫を含むもので、とくに喫煙者にとっては重大な疾患です。米国では1,600万人以上が慢性閉塞性肺疾患を患っていると推定されています。最近公表されたメタ分析の結果によると、ベースライン時の25(OH)D濃度が10 ng/mL未満であったグループでは、ビタミンDのサプリメント摂取によって中程度/重度の慢性閉塞性肺疾患の全体的な増悪速度が遅くなる効果が見られましたが、ベースライン時の25(OH)D濃度がそれより高かったグループでは、そうした効果は見られませんでした [10]

 

妊娠期間中のビタミンDの重要性についても引き続き関心が見られています。54の観察研究を調べたメタ分析によると、ビタミンD欠乏症ビタミンD濃度が12 ng/mL未満)であった母親群では、ビタミンD濃度が12 ng/mLであった母親群と比較して、生まれた子の出生時体重が少なく(平均差(MD) -88 g; 95% CI -120, -56 g)、頭囲が小さく(MD -0.19 cm; 95% CI -0.32, -0.06 cm)、体内発育遅延と早産のリスクが高くなっていました(OR 1.59; 95% CI 1.24, 2.03)[18]。ビタミンD不足(20 ng/mL未満)のグループでは、体内発育遅延と早産のリスクが高くなっていました(それぞれOR 1.43; 95% CI 1.08, 1.91 ならびにOR 1.28; 95% CI 1.08, 1.52)。25(OH)D濃度が30 ng/mLあった場合、出生時体重、体内発育遅延、早産との関連は見られませんでした。ビタミンD不足であった母親から生まれた子のグループのほうが、メンタル面のスコアが低くなっていました(MD -1.1 points; 95% CI -1.8, -0.4 cm)。

 

別の論文では、妊娠期間中の母体血液または出生時の新生児血液における25(OH)D濃度と、神経発達転帰を調べたレビューとメタ分析について報告されています[6]。「母親の出産前の25(OH)D値の最大圏と最小圏を比較すると、統合β係数は、認知機能について0.95(95% CI -0.03, 1.93; p = 0.05)、神経運動発達について0.88(95% CI -0.18, 1.93; p = 0.10)であった。ADHD(注意欠陥多動性障害)の統合相対リスクは0.72(95% CI, 0.59, 0.89; p = 0.002)、自閉症関連形質の統合オッズ比は0.42(95% CI, 0.25, 0.71; p = 0.001)であった。母親の出産前の25(OH)D値が高いと言語発達や行動困難といった問題の予防効果があることを示すエビデンスはほとんどない。」と述べられています。1,067人のADHD患者を含めてフィンランドで行われた症例対照研究の結果、母体の25(OH)D濃度が最も低かったグループでは、最も高かったグループと比較して、ADHDのリスクに53%という有意な増加が見られました [17]

 

炎症性腸疾患にてビタミンDが果たす役割に関するエビデンスをレビューした論文もありました [2]。その著者は次のように報告しています:「IL(インターロイキン)-1、IL-6および腫瘍壊死因子αの放出を妨害する、腸上皮バリアの機能を強化する、アポトーシスの発生を減らす、Toll様受容体4を刺激する、パネート細胞における抗微生物ペプチドの産生を誘発するなどの炎症プロセスを、ビタミンDは予防する。ビタミンD欠乏症は、炎症性腸疾患の症状の重症化ならびにガンと手術のリスク増加に関係している。結論として、ビタミンDには炎症性腸疾患の管理における潜在的な役割が見られる。そのサプリメント摂取は安価で安全であり、生活の質の改善につながる。」この研究結果に関係したものとして、あるビタミンD補給試験では、20人の成人を対象とし、ビタミンD3を1日当たり600 IU, 4,000 IUまたは10,000 IU与えた場合の腸内微生物叢への効果を調べました[5]。血清25(OH)D値が高いほど、善玉菌は増え病原菌は減るという関連が見られ、また、ビタミンD3サプリメント摂取後に見られた、炎症性腸疾患の活動低下を伴う細菌の増加は、用量依存的なものでした。

 

別の研究で、30人の被験者を含め、広範な遺伝子発現における25(OH)D値の用量依存的変化を調べたものもあります。ビタミンD3を1日600 IU, 4,000 IUまたは10,000 IU与えた6カ月の試験期間中、広範な遺伝子発現にて用量依存的な25(OH)D値の変化が見られ、白血球中で上方調節または下方調節された遺伝子の数は、600 IUのグループで162、4,000 IUのグループで320、10,000 IUのグループでは1,289でした[16]

 

Carlbegは、ビタミンDがヒトゲノムと相互に作用する仕組みの様々な面について、栄養素のエピゲノミクスと免疫反応との関連に焦点を合わせたレビューを行いました[4]。ビタミンDは、ビタミンD受容体結合を増やす、一群のビタミンD標的遺伝子に影響を及ぼす、ヒストン修飾とクロマチン・アクセシビリティに変化をもたらすなど、様々な方法でエピゲノムに影響を及ぼす可能性があります。よって、25(OH)D値の上昇に対する反応は人によって異なります。その結果、骨粗しょう症やサルコペニア、自己免疫疾患、様々な種類のガンの予防において最適な臨床効果を得るためには、ビタミンD3を補給することにより、ビタミンDに対する各自の分子反応をその人のニーズに合わせる必要があります。

 

エルゴカルシフェロール(ビタミンD2)はコレカルシフェロール(ビタミンD3)と等価であると思われること、ならびに、ビタミンD2は医師が最も容易に処方できるビタミンDの一形態であることは、多くの人が想定しています。しかし一方では、ビタミンD2が健康に負の影響をもたらす可能性を示したエビデンスも増えています。ビタミンDのサプリメント摂取に起因する死亡率を調べたメタ分析の結果、ビタミンD3のサプリメント摂取については全死因死亡率に5%の低下(リスク比= 0.95 (95% 信頼区間[CI], 0.90, 100))が見られた一方、ビタミンD2のサプリメント摂取については死亡率に3%の増加(リスク比= 1.03 (95% CI, 0.98, 1.09))が見られました[21]。高用量のビタミンD3サプリメントはインターネットや一部の薬局で容易に入手することができ、ビタミンD2サプリメントよりもはるかに安価です。

 

多くの人は25(OH)D濃度が低い状態にあります。ある論文には、小麦粉のビタミンD強化策、ならびにビタミンD欠乏症のリスクがあるすべてのグループに対するビタミンDサプリメントの無料提供を基本として、イングランドおよびウェールズにおけるビタミンD欠乏症の有病率を下げるというモデル分析が示されています。ビタミンD欠乏症の定義は、子どもの場合12 ng/mL未満、成人の場合20 ng/mL未満の状態としました [1] 。小麦粉のビタミンD強化は、小麦粉100 gにビタミンD400 IUの割合で行うものとしました。このモデル分析は90年間にわたって行われ、母集団の総数は2億5千万人に上り、費用と受益には適切な割引率が用いられました。このビタミンD強化策+サプリメント摂取プログラムの組合せで行った場合の費用は、ビタミンD欠乏症患者を1人予防するのに1.81ポンド、質調整生存年数を1年延ばすのに9.50ポンドと推定されました。サプリメント摂取のみ場合、この数字はそれぞれ22.50ポンドと135.00ポンドでした。

 

ビタミンD関連の研究における傾向について、MeSH(Medical Subject Headings=米国国立図書館作成の医学件名標目表)での高頻度用語検索にもとづく非常に興味深い分析結果があります[20] 。主な調査結果を示した表1を見れば、重点が筋骨格系疾患や新生物(腫瘍)から内分泌系・代謝系疾患に移行していることがわかります。2015~2018年における内分泌系・代謝系疾患カテゴリーでの内訳は、糖尿病(50%)、肥満(25%)、甲状腺疾患(9%)、他嚢胞性卵巣症候群、その他、の順でした。2015~2018年における新生物(腫瘍)カテゴリーでの内訳(部位)は、乳(24%)、大腸(20%)、皮膚(10%)、前立腺(9%)、白血病、肺、子宮、卵巣、甲状腺、骨、膵臓、食道、その他、の順となっていました。

表1. MeSHでの用語検索にもとづくビタミンD研究論文の分布

題目

2002~2005年 (%)

20152018年 (%)

筋骨格系疾患

36

14

新生物(腫瘍)

23

12

皮膚疾患

14

4

内分泌系・代謝系疾患

11

18

泌尿器疾患

6

6

その他

9

10

神経心理学的疾患

 

8

循環系疾患

 

7

妊娠関連疾患

 

6

感染症

 

6

消化器系疾患

 

5

呼吸器系疾患

 

4

 

結論

 

全体的に見て、2019年はビタミンD研究にとって良い年でした。2つの大きな臨床試験結果が報告され、サブグループの二次分析によればビタミンDのサプリメント摂取に有意な効果があることがわかりました。

 

ビタミンDについてさらに詳しく知りたい読者は、pubmed.govやscholar.google.comで論文の検索をする他に、主要なビタミンD支持組織のホームページを下記のリンクから見ることをお勧めします:

http://vitamindsociety.org/
http://www.sunarc.org/
https://grassrootshealth.net/
https://purenorth.ca/research/vitamin-d-the-facts/
https://www.facebook.com/Evidas-902724609761886/
https://www.vitamindwiki.com/VitaminDWiki

 

Barbara J. Boucher, MDならびにHenry Lahoreによるご貢献に感謝申し上げます。

 

情報開示:この記事の著者は、(米国アーカンソー州フェーエットビルにある)Bio-Tech Pharmacal社から資金提供を受けています。

 

 

 

参考文献

 

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