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オーソモレキュラー医学ニュースサービスー日本語版

国際版編集主幹Andrew W. Saul, Ph.D. (USA)
日本語版監修柳澤 厚生(国際オーソモレキュラー医学会会長)
溝口 徹(新宿溝口クリニック)
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翻訳協力Wismettacフーズ株式会社ナチュメディカ事業G

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ビタミンDはガンのリスクを下げる:科学者はそれを認めているのになぜ医師は受け入れないのか?

ビタミンDはガンのリスクを下げる:科学者はそれを認めているのになぜ医師は受け入れないのか?

執筆者:William B. Grant, PhD

(OMNS、2019年2月6日) UVB(紫外線B波)-ビタミンD-ガン関連の仮説が出てから40年近くなる[Garland, 1980]。2019年1月30日時点でpubmed.gov に載っている公表文献で、ガンとビタミンDまたは25-ヒドロキシビタミンD[25(OH)D]という語をタイトルもしくは要旨に含むものは5,293本ある。それなのに、この仮説はまだ広く受け入れられていない。それどころか、ガンに対するビタミンD補給の効果を調べるビタミンD・オメガ3試験(通称VITAL)の結果が公表されてからは[Manson, 2019]、さらに支持が減退している。後述するように、問題はエビデンスの欠如ではなく、「科学」界と「医療」界という2つの文化における、エビデンスの評価の仕方の違いであるように思われる。

生理学的研究

科学的根拠(エビデンス)は様々な形態を取り得る。ビタミンDとガンに関して、エビデンスには大きく分けていくつかの種類がある。仮説を立て、それを拡げるのに最初に用いられたのは、地理学的生態学的手法という種類のものであった。この手法では、地理的な位置によって母集団の境界を定め、母集団ごとにガンの転帰の平均値を求めて、太陽UVB量をはじめとするガンリスク軽減要因の平均指数を用いて統計的比較を行う。約20種類のガンについて、主に赤道付近の国々で太陽UVB量と死亡率に逆相関が見られることが、この手法で確認されている[Moukayed, Grant, 2013]。しかし、この手法では因果関係を証明できないため、批判者たちは、他の要因によってこうした結果を証明できるのではないかと疑問を呈している。

観察研究

2つめの手法は「観察」研究と呼ばれるものである。これは一般的に、試験参加者をコホート登録してベースライン(試験開始)時の採血を行い、数年の追跡期間中におけるガンの発生数を記録する前向き研究である。このような研究では、ベースライン時の血清25(OH)D濃度と、大腸ガンの発生率との間に非常に強い逆相関が見られている[Garland, Gorham, 2017]。しかし、乳ガンについては、こうした前向き研究により同様の結果は見られていない。2015年に説明したとおり、乳ガンの発生率をこうした方法で調べることの問題は、かなり急速に発症することにあり、長い追跡期間を経た後ではベースライン時の25(OH)D値にそれほど関連性が見られない場合がある[Grant, 2015]。一方、ケースコントロール(症例対照)研究では、ガン診断時に近い時点で25(OH)D値が測定されているため、25(OH)D値と乳ガン発生率との間に非常に強い逆相関が見られている[Grant, 2015], [Grant and Boucher, 2017]。この手法の批判者たちは、ガンがあると25(OH)D値に影響する、つまり「逆の因果関係」があるのではないかと疑っている。診断に近い時点で行った試験でそうした影響が見られたというエビデンスはないが、ガンが進行したためと考えられないことはない。しかし、ビタミンDのランダム化比較試験(RCT)の中に大半の観察研究と一致していないものがあることの説明として、「逆の因果関係」への関心が高まっている[Autier, 2017]

生物学的メカニズム

3つめの手法は、ビタミンDによってガンのリスクが下がるメカニズムを研究することである。こうしたメカニズムは、発生率を下げる作用、血管新生を抑える作用、転移を抑える作用に分類することができ、すでによく知られている[Moukayed, Grant, 2013], [Moukayed, Grant, 2017]

遺伝学的研究

4つめの手法は、血清25(OH)D濃度を制御する遺伝子変異に関するメンデルランダム化(MR)研究を用いることである[Zheng et al. 2017]。この手法は、UVB曝露やビタミンDの経口摂取量に関係ないと考えられているため、因果関係を評価することができるはずである。残念ながら、これまでに調べられた突然変異による25(OH)D値への影響は少量に過ぎなかったため、決定的な手法となるためには、大規模な(場合によっては10万人規模の)参加者コホートが必要となる。ビタミンDとガンについて調べたMR研究はこれまでに多数あったが、遺伝子変異によって上昇した25(OH)D値の有益な影響が見られたのはそのうち1つだけで、これは卵巣ガンに関するものであった[Ong, 2016]。それと同じ論文著者が後に行った研究では、有益な影響は見られていない[Ong, 2018]

ランダム化比較試験

そして5つめの手法は、医師たちに支持されている、あのランダム化比較試験(RCT)である。医薬品に関するRCTの2つの基本前提は、その試験がその薬剤の唯一の情報源となることと、ならびに、線形の用量反応関係があることである。ビタミンDの場合は、いずれの前提条件も満たしていない。ビタミンDの用量の増加により誘発される血清25(OH)D値の変化は、ベースライン時の25(OH)D値が高いほど小さくなるため、同じ用量の場合、ベースライン時の25(OH)D値が高いほど、ガンのリスク低下率は低くなる。Robert Heaneyが2014年に指摘したところによると、ビタミンDなどの栄養素に関するRCTを正しい方法で行うには、ビタミンDの状態の評価が必要となる[Heaney, 2014]。この手法は2018年にさらに発展を遂げた[Grant et al., 2018]。こうした背景があって我々は、これまで報告されたビタミンD-ガン関連のRCTを見ることができるのである。

サプリメント摂取の効果を示したビタミンD-ガン関連のRCTで最初に報告されたのは、クレイトン大学の研究グループによるものであった[Lappe, 2007]。この試験はネブラスカ州に住む閉経後の女性を対象としたもので、その試験参加者は平均すると若干過体重(体格指数(BMI) 29)であり、ベースライン時の25(OH)D値は29 ng/mLであった。1つの治療グループには1日当たり1,000 IUのビタミンD3に加え1,450 mgのカルシウムが与えられ、他方の治療グループには1日当たり1,450 mgのカルシウムとプラセボが与えられ、対照グループにはプラセボのみが与えられた。この試験の結果、カルシウムとビタミンDを与えたグループでは60%、カルシウムのみを与えたグループでは47%、ガン発生率が低くなっていた。しかし、最初の12カ月経過後に診断されたガンについて分析したところ、カルシウムのみを与えたグループは低下率に有意な変化が見られなかった一方、カルシウムとビタミンDを与えたグループでは低下率が77%に達していた。この研究では、ビタミンD療法と基礎25(OH)D値の両方が、ガンリスクの有意な独立予測因子となることがわかっている[Lappe, 2007]

成果のあったビタミンD関連RCTとして2つめに報告されたのは、Women's Health Initiative(女性の健康推進イニシアティブ)から得られたデータの再分析であった。この試験では、15,000人を超える女性参加者のうち、試験開始時点で個人的にカルシウムやビタミンDのサプリメントを摂っていなかったグループ(43%)に対し、参加者をランダムに選んでカルシウムとビタミンDのサプリメントを与えた結果、大腸ガンのリスク低下率は17%で有意なものではなかったが、全てのガン、乳ガンおよび浸潤性乳ガンのリスクには、14~20%という有意な低下が見られた。カルシウムまたはビタミンDのサプリメントを個人的に摂っていたグループでは、上記のサプリメント追加によるガンのリスク変化は見られなかった[Bolland, 2011]。こうした結果は、この試験に登録される前ビタミンDサプリメントを摂っておらずベースライン時の血清25(OH)D値が低かったグループと一致していた。

成果のあった3つめの大規模なビタミンD関連RCTもクレイトン大学の研究グループによるものであり、ここでも、試験参加者は平均すると若干過体重(BMI 30)で、ベースライン時の25(OH)D値は33 ng/mLであった。治療グループには1日当たり2,000 IUのビタミンD3に加え1,500 mgのカルシウムが与えられ、対照グループにはプラセボが与えられた。この試験の結果、4年間におけるガン発生率は、ビタミンD3とカルシウムを与えたグループで4.2%、プラセボを与えたグループで6%と有意な差はなかった[Lappe, 2017]。しかし、このRCTによる観察データ(オンライン・サプリメントで報告されたもの)では、血清中の25(OH)Dの達成値とガン発生率に有意な逆相関が見られている。ベースライン時の血清25(OH)D値が30 ng/mL未満であったグループと比較して、25(OH)D値が30~55 ng/mLの範囲にあったグループのほうがガン発生率が35%低かったためである。

最新の結果を伴うビタミンD-ガン関連のRCTはVITAL研究(ビタミンDとオメガ3系トライアルの略)である[Manson, 2019]。このRCTは25,000人を超える参加者を有し、その中には5,106人の黒人が含まれていた。参加者の半数には1日2,000 IUのビタミンD3、残りの半数にはプラセボが与えられた。ここでも、ほとんどの参加者が若干過体重(BMI 28)であった。治療グループ(ビタミンDを与えたグループ)におけるベースライン時の25(OH)D値は、男性が28 ng/mL(参加者395人に基づく平均値)、女性は32 ng/mL(参加者441人に基づく平均値)であった。5.3年の追跡期間中にガンがわかった試験参加者は1,617人(治療グループで793人、プラセボグループで824人)であった。治療グループのほうが、ガンによる死亡リスクは17%低く(死亡数341)、乳ガンのリスクはわずかに高く(2%)、大腸ガンのリスクは若干高く(9%)、前立腺ガンのリスクは12%低いという結果が見られた。一方、追跡期間のうち最初の2年を除けば、ガンによる死亡リスクは25%低かったという報告もあり、過体重のボーダーラインをわずかに超えたグループ(BMI 27未満)ではそのリスク低下率が14%であった一方、過体重でなかったグループでは浸潤ガンのリスクが26%低くなっていたのである! 黒人の被験者グループでは、このリスク低下率は13%と有意な数字ではなかった。ビタミンDの用量が一定であれば、太った人より痩せた人のほうが血清25(OH)D値の増え方が大きくなるため、BMIによるこうした結果は予想可能であった。また、黒人のほうが白人より平均血清25(OH)D値が低いことからも、こうした差は予測可能であった。

New England Journal of Medicineは1つのRCTについて1つの主要な結果のみ報告するという方針であることは理解できるが、上記のガン関連試験における有意でない結果は報告されたのに、有意な結果は報告されなかったのは理解不能である。残念なことに、報道の大半は、論文要旨に述べられている結果にしか触れておらず、筆頭著者の名前はよく出しても、サプリメント摂取による有益な効果に言及することはなかった。こうした誤った報道の一因として、VITAL研究の計画策定が2012年より前だったことが考えられる[Manson, 2012]。25(OH)D値を測定することによってビタミンDの状態を評価することの重要性が初めて広く認められたのが2012年だからである。それに加え、米国医学研究所がビタミンDについて見直している間に、一部の観察研究に基づき25(OH)D値と健康転帰はU字型の関係があるかもしれない[Ross, 2011]という懸念が生じたのである。そのため、1日当たり4,000 IUというようなもっと高いビタミンD3用量を用いる代わりに、1日当たり2,000 IUという量しか与えられなかった。後に指摘されたのは、25(OH)D値が高い状態で記録された不良転帰を分析する上で、当該被験者がいつサプリメント摂取を始めたか確認されていなかった、ということである[Grant, 2016]。しかし、たとえそうした被験者が、骨粗しょう症のような一般的な疾患のため、もしくは自分の疾患に伴う非特異的な症状のために、サプリメント摂取を始めてまだ間がなかったとしても、結果的にその人の25(OH)D値は遅れて上昇するため、結果に歪みが生じた可能性はある。

GrassrootsHealth.netは率先してビタミンD補給の研究を行っており、25(OH)Dの測定値を基準としている。最初のそうした研究で、彼らがGrassrootsHealthのボランティア・コホートの女性参加者1,135人とクレイグトン大学での最初のRCT [Lappe, 2017]の女性参加者1,169人の結果をプールしたところ、血清25(OH)D値が40 ng/mLを超えていたグループでは 20 ng/mL未満であったグループより、全ガン発生率に大幅かつ有意なリスク低下(67%)が見られた[McDonnell, 2016]。彼らの2つめの研究は、クレイグトン大学の2つのコホートの女性参加者3,325人とGrassrootsHealthのコホートの女性参加者1,713人に基づくものであり、ベースライン時の血清25(OH)D値が高いほど乳ガン発生率が低くなるという結果が見られている。25(OH)D濃度が60 ng/mL以上であったグループでは、20 ng/mL未満であったグループと比較して乳ガンのリスクが80%低くなっており、これは、年齢、BMI、喫煙状態、カルシウムサプリメントの摂取量、および起点調査について調整した後の数字である[McDonnell, 2018]

考察

振り返ってみると、生態学的研究は主にガン死亡率に基づくものであった。ガン死亡率に対するビタミンDの効果を示すエビデンスのほうが、ガン発生率への効果を示すエビデンスより強力である。しかし、種々の研究をすべて組み合わせると、実際に示唆されるのは、血清25(OH)D値が40~60 ng/mLの範囲にあれば、多くの一般的な種類のガンのリスクが有意に低くなり、そうしたガンからの生存率は有意に高くなる、ということである。例外の1つは前立腺ガンで、これについては血清25(OH)D値が高いほうが、発生率が高くなると予想されるようだが[Gao, 2018]、その一方で生存率も高くなる[Song, 2018]。また、黒人のほうが白人と比べて、ガン特異的生存率が低いことにも注目すべきである。この傾向は、社会的経済的地位、診断時点でのステージ、治療法について調整した後も変わらず、黒人のほうが25(OH)D値が低いことに起因している可能性が高い[Grant, Peiris, 2012]

25(OH)D値を40~60 ng/mLの範囲内に保つために必要なビタミンD3の用量は1日当たり2,000~5,000 IUと考えられ、多くの要因により、それ以上の量が必要となる場合もある。

科学者と医師のどちらも、多様なエビデンスを考慮しつつ、科学的な手法があると主張する。たとえば、生物系における因果関係のエビデンスを体系化するためにHillの基準を用いる場合[Hill, 1965]、関連性の強さ、整合性、一時性、生物学的勾配、尤度、一貫性、実験的証拠(RCT等)、ならびに類推が含まれ得る。ビタミンDとガンについて、こうした基準は検証済であり、概して満たされることがわかっている[Grant, 2009; Mohr, 2012]。一方、医師には、RCTの結果に基づいて医薬品の判断をする習慣がある。しかし、ビタミンなどの必須栄養素のRCTの場合は、医薬品のごとく判断することはできない。上述のとおり、通常それは不適切だからである。それに加え、医学研修では、栄養学について多くの情報を与えることはほとんどない。医師が基礎科学の分野に注ぐことができる時間は限られるかもしれず、多くの医師は、きわめて重要性の高い論文でさえ、要旨より先を読む意欲はほとんどない。よって、栄養学に取り組んでいる人、とくに、ビタミンDの健康効果を研究している人や、ホルモンとしてのビタミンDがもたらす多数の作用のメカニズムを特定する研究をしている人から見て、今の医療システムはビタミンDを、ほとんど臨床診療を脅かすもの、場合によっては医療所得創出さえ脅かすものと見なしているように思われる。さらに、ビタミンD3の既知の作用やその潜在的な健康効果を執拗に無視するというのは、「Disinformation Playbook(虚偽情報作戦)」に示されているような「変化を受け入れる気をそぐための有名な方法」をわざと用いることにより、ビタミンDが欠乏している多数の者へのビタミンD提供が妨げていることを示す。鉄やカルシウムなど、他の基本栄養素であれば、こうしたことは許されないであろう[Grant, 2018]

ビタミンDとガンについて、科学界と医学界との格差をなくすためには、適切にデザインされたビタミンD3臨床試験が必要となり得る。その基本は、25(OH)Dのベースライン値と達成値を測定すること、および、充足状態に達するのに必要なビタミンD3用量(場合によっては最大5,000 IU/日)を個人ごとに合わせて補給することである。その一方で、医師はガン治療に対処する上でビタミンD療法を加えることができるし、実際にそうする場合も多い。そして、各個人はビタミンD3のサプリメントをさらに自分で摂っても良いのである。

参考文献

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