ビタミンDがカルシウムの吸収と代謝ならびに骨の健康にとって重要であることは約100前から認められているが、非骨格系への効果を得るためにも重要であることが一般に認識され評価されるようになったのは今世紀に入ってからである。
これを裏付けるエビデンスのほとんどは、血清25-ヒドロキシビタミンD [25(OH)D] 濃度に関連した観察研究（前向き研究を含む）、もしくはビタミンDのメカニズムに関する研究によるものであり、臨床試験から得られたエビデンスもいくつかはある。
一般的な太陽紫外線B波（UVB）の量は雲や森林の被覆によって変わるため、それに応じて皮膚色素沈着の差が世界で見られることや、体内のほとんどすべての細胞にビタミンD受容体があるという事実は間接的な裏付けとなる。
ビタミンDのほとんどの作用は、ビタミンDのホルモン代謝産物である1,25-ジヒドロキシビタミンDが媒介しており、これがビタミンD受容体と結合して遺伝子発現に影響を及ぼし、上方調整や下方調整を行う。
標的組織におけるこの代謝産物の生成を調節する手段は主に、血液循環中の25(OH)Dの利用と、異化作用のある24(OH)アーゼ酵素の局所産生である [Ganguly, 2017]。
しかし、非骨格系の効果に見合った、より高い血清25(OH)D濃度を保険制度で推奨できるようにするためには臨床試験が必要である。
2017年は、こうした最前線の進展がいくつか見られた。

2月に発表された論文によると、臨床試験結果のメタ分析の結果、ビタミンD補給は、とくにベースラインの25(OH)D濃度が20 ng/mL（50 mnol/L）未満の場合に、急性呼吸器感染症のリスクを下げることがわかっている [Martineau, 2017]。

閉経後の女性を対象に、1日2,000 IUのビタミンD3＋1,500 mgのカルシウム、もしくはプラセボを与えた臨床試験の結果、「治療の意図」による分析（つまり、被験者が実際にビタミンDを摂っていたか否かを無視した分析）では、ガン発生率の低下はほぼ有意なものであった（P=0.06） [Lappe, 2017]。
現役の同僚の意見によると、こうした利益排除は誤りであり、臨床雑誌はもっと責任ある研究解釈を育むべきである。
実際、25(OH)D濃度の観点からガン発生率を分析した場合、血清25(OH)D濃度が45～85 ng/mLの範囲に達しているとガン発生率が有意に低くなるという関連が見られている。
ベースラインでの平均25(OH)D濃度は33 ng/mLであり、対照群はこの値にとどまっていたことから、上記の結果は、ビタミンD3＋カルシウム補給によるものであった。
しかし、この分析は試験実施計画に含まれていなかったため、JAMA（米国医師会雑誌）はこれを「ネットで買えるサプリメント」として追いやったが、このことは広く読まれなかった。
ビタミンやミネラルのサプリメントによる有益な効果を正しく科学的に報告することに対するこの種の偏見は、臨床雑誌では蔓延している。

中国では、自閉症児に対してビタミンDの臨床試験が行われた [Feng, 2017]。
ベースラインでの平均25(OH)D濃度は、対照群で25 ng/mLであったのに対し、自閉症児のグループでは21 ng/mLであった。
ビタミンD治療（注射による1月当たり150,000 IUの投与と1日当たり400 IUの経口摂取を3カ月間続けた）後、自閉症児の行動異常に有意な改善が（感覚面のサブスケールとは別に）見られた。

ビタミンDに関する別の臨床試験では、ビタミンD3の高用量摂取によって、高血圧症患者に有意な血圧低下が見られている [Mirhosseini, 2017]。
ベースラインにおける被験者8,155人の平均25(OH)D濃度は87 ± 37 nmol/L（35 ± 15 ng/mL）で、被験者は1日当たり1,600 ± 2,500 IUのビタミンD3摂取を続けた。
ビタミンD3の摂取量を1日当たり5,200 ± 4,300 IUに増やしてから 1年経過した時点での平均25(OH)D濃度は、113 ± 39 nmol/L（45 ng/mL）となっていた。
一方、ビタミンD3の摂取量を変えなかった対照群では、25(OH)D濃度に相対的な変化はなかった。
ビタミンD3の摂取量を増やした高血圧症患者480人については、平均収縮期血圧が156 mmから138 mmに、平均拡張期血圧は96 mmから84 mmに低下しており、いずれも血圧降下薬の使用の有無とは無関係であった。
結果として、ベースラインでは高血圧症であった人の71%が、試験終了時点では高血圧症が解消していた。
高血圧症でないグループでは、有意な血圧低下は見られなかった。

ビタミンD欠乏症（20 ng/mL未満）である過体重のアフリカ系アメリカ人を対象に、1日当たり600 IU、2,000 IUもしくは4,000 IUのビタミンD3補給を16週間続けた臨床試験の結果、投与量が4,000 IU/日の場合に、頸動脈-大腿動脈間の脈波伝播速度（PWV）が10%低下、頸動脈-橈骨動脈間のPWVが8%低下するという関連が見られた [Raed, 2017]。
2,000 IU/日の場合、ほぼ同程度の効果が頸動脈-橈骨動脈間のPWVには見られたが、頸動脈-大腿動脈間のPWVには見られなかった。
この臨床試験の結果は、いくつかの理由で非常に重要である。
1つめの理由は、循環器疾患リスクとの関連性がある生理学的要因にビタミンDが影響を及ぼすことを示す、ごくわずかなビタミンD臨床試験の一つだからである。
2つめの理由として、アフリカ系アメリカ人は循環器疾患による死亡率が高いことが挙げられる。
3つめは、被験者がアフリカ系アメリカ人だったことであり、このことが重要なのは、白人アメリカ人を対象としたビタミンD試験の結果を彼らは受け入れたがらないと学習した経験が私にあるからである。
その理由の一つとして、アフリカ系アメリカ人のミネラル代謝は、高温で乾燥した大陸での生活に適応しているため、カルシウムの節約の仕方が白人アメリカ人とは異なり、その結果、アフリカ系アメリカ人は白人アメリカ人よりも、25(OH)D濃度がたとえはるかに低くても、カルシウムの尿中排泄量は少なく、骨密度が高いのである。

ビタミンDの効果に関する有用な情報を提供している観察研究はもっとある。
たとえば、サウスカロライナ医科大学では、2015年9月から2016年12月までの連続1,064件の分娩について、分娩間近に測定された25(OH)D濃度と早期産との関係を調べるフィールド試験を行っている。
このコホートの人種/民族構成は、白人が488人、アフリカ系アメリカ人が395人、ヒスパニック系アメリカ人が117人、アジア人/太平洋諸島民が19人、混血/その他が39人であった。
結果として、25(OH)D値が高いほど在胎週数が長くなっていた [McDonnell, 2017]。
これは、HollisやWagnerらの試験コホートにて見られた傾向と似ている。
25(OH)D濃度が40 ng/mL以上であったグループは、20 ng/mL未満であったグループと比較して、早期産のリスクが62%低くなっていた（OR=0.38, 95%信頼区間：0.23-0.63, p < 0.0001)。
白人女性のグループでも非白人女性のグループでも、リスク低下は一貫して見られ、ビタミンD状態の改善によって民族グループ間における早期産率の格差を縮小できる可能性が示唆されている。

北欧6カ国から成る欧州のコンソーシアムによる26,916人のデータ（追跡期間の中央値：10.5年）を含めた観察研究では、ベースラインでの血清25(OH)D濃度と、全死因死亡率・ガン死亡率・循環器疾患死亡率との間に、有意な逆相関関係が見られている [Gaksch, 2017]。
全死因死亡率のハザード比（HR）は、80 nmol/Lで1.0であり、5 nmol/Lでは2.8に増えていた。
25(OH)D濃度が100 nmol/L超の場合、死亡率に有意な増加は見られなかった。
25(OH)D濃度とガン死亡率については有意な線形相関はなかったと述べられているが、このデータを入念に調べてみると別の結果が見られる。
すべての数値に1/0.79 = 1.26を掛けることによって、25(OH)D濃度が100 nmol超の場合の値を1.00とすべきと仮定して、表4のモデル4に対する調整後のハザード比を再計算し、6つの各カテゴリーについて、25(OH)D濃度に対し、ハザード比と95%信頼区間（CI）をプロットした結果、95% CIの下限に合わせた直線は90 nmol/L付近で1.0を上回っていた。
25(OH)D濃度が90 nmol/L未満でCl下限が1.0を下回っていたのは1つだけで、これは25(OH)D濃度が最も低いカテゴリーであった。
ビタミンから得られる効果に対し、このようなバイアスをかけて結果を報告することは、臨床雑誌では広く見られる。

ビタミンDに関する問題の一つは、25(OH)D検査の費用である。
いくつかの国では、25(OH)D検査を命じる医師に制限が課されている。
この問題の逃げ道として、ビタミンDの状態を25 nmol/L（10 ng/mL）未満、25～50 nmol/L、50～75 nmol/Lという幅広いカテゴリーに分けるアンケート（調査票）を考案するという方法がある。
このようなアンケートが最近、高齢者向けに考案されてテストされた [Annweiler, 2017]。
このアンケートは16問から成り、年齢、性別、全身状態、栄養摂取、視力、気分、認知力、歩行・転倒、骨粗しょう症の9項目に分かれている。
このうち6問では、医師の回答と患者の回答に優れた一致が見られた。その他、かなり一致していたのが2問、適度に一致していたのが2問、やや一致していたのが3問、一致度が低いものが3問あった。
ビタミンD状態の分類はほぼ完璧であった。このアンケートは高齢者向けに考えられたものであるが、他の集団向けにも同様のアンケートが考案される可能性はある。

ビタミンDの健康効果を一般市民に教え込む上で、その成功の尺度として、ビタミンDサプリメントの摂取傾向の高まりがある。
JAMAで発表されたある論文によると、サプリメントで1,000 IU以上のビタミンDを摂っている成人の割合は、2003～2004年は0.4%であったが、2013～2014年では18.2%に増加していた [Rooney, 2017]。
また、サプリメントで4,000 IUを超えるビタミンDを摂っている人の割合は、非ヒスパニック系白人では3.9%、非ヒスパニック系黒人では2.0%、ヒスパニック系アメリカ人では1.8%、アジア系アメリカ人では3.3%にのぼっていた。
この論文の著者は、こうした「高」用量に懸念を示していたが、日光を浴びれば20,000 IUまでのビタミンDを体内で生成できること、また、1日量が40,000 IU未満なら滅多に中毒作用が生じないことを考えれば、実際にはそれほど高い値ではない。
高い25(OH)D濃度（40 ng/mL超）は健康に悪影響を及ぼす可能性があるという懸念はほぼ解消されている。
なぜなら、こうした懸念を生じる元となった観察研究では、高濃度であった一部の被験者が、つい最近ビタミンDを摂り始めたという理由で誤った25(OH)Dカテゴリーに分類されていたからである。

一般市民の大きな関心事が自社の収益に悪影響を及ぼすものである場合、それに対する政府の行為を遅らせるために、企業が何十年も前から用いている「虚偽情報作戦」というものがある。
よく知られている例には、製糖業、タバコ、石油・ガス、そして全米プロフットボールリーグなどがある。
Union of Concerned Scientists（「憂慮する科学者同盟」）は、下記サイトにてこの作戦の5つの柱を概説している。
http://www.ucsusa.org/our-work/center-science-and-democracy/disinformation-playbook#.WiA5wlWnFpg
その5つの要素とは：

1. 捏造
虚偽の科学行為をして、それを正当な研究として通そうとする
2. 猛攻撃
業界に不都合な結果や意見をはっきり述べる科学者に嫌がらせをする
3. 陽動
科学に関する不確実性がほとんどまたは全くないのにそれをでっちあげる
4. 牽制
学究的世界や職能団体と手を組んで信頼性を買う
5. 裏取引
政府の役人や手順を操作することにより、政策に不適切な影響を与える

私はこれまで、大手製薬会社がビタミンDに対する虚偽情報作戦をどのように遂行しているか見極めてきたが、ここでは詳しく述べない。
ただ、最近の事例の一つとして、12月にLancet, Diabetes and Endocrinology（ランセット：糖尿病・内分泌学）誌にて発表された論文を挙げたいと思う [Autier, 2017]。
Autierらのグループは、フランスのリヨンによるInternational Prevention Research Institute（国際予防研究所）で研究をしており、彼らのパートナーには、アストラゼネカ社、バイエルシェリング社、イーライリリー社、メルクセノーロ社、ファイザー社など、多数の大手製薬会社が含まれている（http://www.i-pri.org/about/partners/）。
ビタミンDは多種の疾患のリスクを下げ、結果として大手製薬会社の収益も下げてしまうため、大手製薬会社はビタミンDに反対しているというのに、この雑誌では論文著者に対し、こうしたパートナー名を原稿に記載することを求めなかった。
論文要旨の後半で、彼らの研究結果が次のようにまとめられている。

ビタミンDの用量は、過去に評価されたものより多かったが、ビタミンD補給が、循環器疾患、肥満症、グルコース代謝、気分障害、筋機能、結核、結腸直腸腺腫をはじめとする、非骨格系のほとんどの病状に対して影響を及ぼす可能性や、母体や周産期の状態に対して影響を及ぼす可能性を示す新しいエビデンスは見られていない。
…..ビタミンD補給については、用量を増やして使われているのに、慢性炎症を含むほとんどの病状に影響を及ぼすことを示唆するエビデンスはほとんどないままであり、低ビタミンD状態は健康障害の原因というより結果であるという仮説が強化されることになる。
我々は、最適状態に及ばない懸念すべき質のメタ分析が多くあることを確認した。

この論文で見過ごされているのは、ビタミンDの臨床試験は一般的に、調合薬に適したガイドラインに基づいて行われてきた、ということである。
こうした臨床試験の場合、広く立てられる重要な仮説は、その作用因の源だけが試験に含まれること、用量と反応に直線関係があることの2つであるが、ビタミンDの試験ではこうした仮説は通用しない。
ビタミンDの臨床試験はベースライン時および試験期間中における25(OH)D濃度の測定値にもとづくべきであるということ、また、被験者選択とビタミンD用量の手引きとして25(OH)D濃度と健康転帰との関係を用いるべきであるということが第3の仮説となっていて、これが結果に偏りを生じやすい。
本書で取り上げている論文の中には、ビタミンDの正しい臨床試験を行うための方法を示しているものもある。

Michael Holickが発表したビタミンD関連の別のレビューでは、現在議論されているいくつかの問題に取り組んでいる [Holick, 2017]。その論文要旨は

ビタミンD欠乏症とビタミンD不足は、世界中の子どもと大人を合わせ100億人以上が抱えている世界的な健康問題である。
ビタミンD欠乏症が招く結果を過小評価することはできない。
ビタミンD欠乏症には、子癇前症、小児期う蝕(虫歯)、歯周炎、自己免疫疾患、感染症、循環器疾患、致死性の高いガン、II型糖尿病、神経障害をはじめ、無数の急性・慢性疾患との関連が見られている。
このレビューは、ビタミンD欠乏症とビタミンD不足の定義をめぐる議論を大局的に見ると同時に、ビタミンD欠乏症の治療法と予防法に関する指針を示すものである。

Holickは、ビタミンDの投与に関する最新の考え方について説明しており、これには、20 ng/mLで十分とする誤った結論が一部のビタミンD研究で下されていることの理由も含まれている。
25(OH)Dの最適濃度は30 ng/mL（75 nmol/L）より高い値で、40～60 ng/mL（100～150 nmol/L）の間にあることはほぼ間違いない、というのが特に米国におけるビタミンD研究者間のコンセンサスである。
また、疾患の診断を受けた人で、ビタミンDが役立つ疾患であれば、40～60 ng/mLの25(OH)D濃度に達するようにすべきである。
1日当たり2,000～4,000 IUのビタミンD3を規則的に摂れば、健康的なビタミンD濃度の維持に役立つと考えられる。
病気のときは、1日5,000～10,000 IUまで用量を増やしてもよい。ビタミンDは1μg当たり40 IUを含むため、2,000 IUといっても50μgに過ぎない。
マグネシウムの摂取は、ビタミンDの25(OH)Dへの変換を助け、カルシウムの摂取は、マグネシウムによる作用のバランス維持に役立つ。

全体的に見て、2017年はビタミンD研究にとって良い年であった。
ビタミンDの臨床試験結果をいかに結論付けるべきかについて、今では広く行き渡った了解事項があるように思われる。
来年や再来年には、ビタミンD関連の大規模な臨床試験がいくつか完了して結果が報告される予定であるが、残念ながら、それらの設計と実施方法はやや慎重さに欠けている。
ビタミンDのさらなる詳細について、興味のある方は、 pubmed.gov や scholar.google.com での論文検索に加え、主要なビタミンD支持団体のホームページを見ることをお勧めする。

http://vitamindsociety.org/
http://www.sunarc.org/
https://grassrootshealth.net/
https://purenorth.ca/vitamin-d-your-health/
https://www.facebook.com/Evidas-902724609761886/
https://www.vitamindcouncil.org/
https://www.vitamindwiki.com/VitaminDWiki

Annweiler C, Kabeshova A, Callens A, Paty ML, Duval GT, Holick MF. Self-administered Vitamin D Status Predictor: Older adults are able to use a self-questionnaire for evaluating their vitamin D status.（自己投与ビタミンD状態の予測因子：高齢者は自記入式アンケートを用いて自己のビタミンD状態を評価することが可能） PLoS One. 2017 Nov 1;12(11):e0186578.
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0186578

Autier P, Mullie P, Macacu A, Dragomir M, Boniol M, Coppens K, Pizot C, Boniol M. Effect of vitamin D supplementation on non-skeletal disorders: a systematic review of meta-analyses and randomised trials.（ビタミンD補給が非骨格系障害にもたらす影響：メタ分析と無作為化試験の系統的レビュー） Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):986-1004
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29102433

Feng J, Shan L, Du L, Wang B, Li H, Wang W, Wang T, Dong H, Yue X, Xu Z, Staal WG, Jia F. Clinical improvement following vitamin D3 supplementation in Autism Spectrum Disorder.（自閉症スペクトラム障害におけるビタミンD3補給後の臨床的改善） Nutr Neurosci. 2017 Jun;20(5):284-90.
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Ganguly A, Tamblyn JA, Finn-Sell S, Chan SY, Westwood M, Gupta J, Kilby M, Gross SR, Hewison M. Vitamin D, the placenta and early pregnancy: effects on trophoblast function.（ビタミンDと胎盤・早期産との関係：栄養膜の機能にもたらす影響） J Endocrinol. 2017 Nov 6. pii: JOE-17-0491. doi: 10.1530/JOE-17-0491. [印刷物に先行した電子出版]
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Gaksch M, Jorde R, Grimnes G, Joakimsen R, Schirmer H, Wilsgaard T, Mathiesen EB, Njolstad I, Lochen ML, M”rz W, Kleber ME, Tomaschitz A, Gr bler M, Eiriksdottir G, Gudmundsson EF, Harris TB, Cotch MF, Aspelund T, Gudnason V, Rutters F, Beulens JW, van ‘t Riet E, Nijpels G, Dekker JM, Grove-Laugesen D, Rejnmark L, Busch MA, Mensink GB, Scheidt-Nave C, Thamm M, Swart KM, Brouwer IA, Lips P, van Schoor NM, Sempos CT, Durazo-Arvizu RA, Skrab?kov? Z, Dowling KG, Cashman KD, Kiely M, Pilz S. Vitamin D and mortality: Individual participant data meta-analysis of standardized 25-hydroxyvitamin D in 26916 individuals from a European consortium.（ビタミンDと死亡率：欧州のコンソーシアムによる被験者26,916人における標準化25-ヒドロキシビタミンDに関する個別被験者データのメタ分析） PLoS One. 2017 Feb 16;12(2):e0170791.
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